Obraz przez/od Emw

4OAR, 1A28, 1E3K, 1SQN, 1SR7, 1ZUC, 2C7A, 2OVH, 2OVM, 2W8Y, 3D90, 3G8O, 3HQ5, 3KBA, 3ZR7, 3ZRA, 3ZRB, 4A2J, 4APU, 5CC0

5241

18667

ENSG00000082175

ENSMUSG00000031870

P06401

Q00175

NM_000926NM_001202474NM_001271161NM_001271162

NM_008829

NP_000917NP_001189403NP_001258090NP_001258091

NP_032855

Receptor progesteronowy (PR), znany również jako NR3C3 lub podrodzina receptora jądrowego 3, grupa C, członek 3, jest białkiem występującym wewnątrz komórek. Jest ono aktywowane przez hormon steroidowy progesteron.

U ludzi, PR jest kodowany przez pojedynczy gen PGR rezydujący na chromosomie 11q22, ma dwie izoformy, PR-A i PR-B, które różnią się masą cząsteczkową. PR-B jest pozytywnym regulatorem działania progesteronu, natomiast PR-A służy do antagonizowania działania PR-B.

Progesteron jest niezbędny do indukowania receptorów progesteronowych. Gdy nie ma hormonu wiążącego, karboksylowy zacisk hamuje transkrypcję. Wiązanie z hormonem indukuje zmianę strukturalną, która usuwa działanie hamujące. Antagoniści progesteronu zapobiegają rekonfiguracji strukturalnej.

Po progesteron wiąże się z receptorem, następuje restrukturyzacja z dimeryzacją i kompleks wchodzi do jądra i wiąże się z DNA. Tam odbywa się transkrypcja, w wyniku której powstaje RNA posłannika, które jest tłumaczone przez rybosomy do produkcji specyficznych białek.

Podobnie jak inne receptory steroidowe, receptor progesteronowy posiada N-końcową domenę regulacyjną, domenę wiążącą DNA, sekcję zawiasową i C-końcową domenę wiążącą ligandu. Specjalna funkcja aktywacji transkrypcji (TAF), zwana TAF-3, występuje w receptorze progesteronowym B, w segmencie B-upstream (BUS) w terminalu aminokwasowym. Segment ten nie jest obecny w receptorze A.

Jak wykazano u myszy z niedoborem receptorów progesteronowych, fizjologiczne działanie progesteronu zależy całkowicie od obecności ludzkiego receptora progesteronowego (hPR), członka nadrodzinnej rodziny receptorów jądrowych. Pojedynczy egzemplarz ludzkiego genu (hPR) wykorzystuje oddzielne promotory i translacyjne miejsca startowe do wytworzenia dwóch izoform, hPR-A i -B, które są identyczne z wyjątkiem dodatkowych 165 aminokwasów obecnych tylko w N terminus hPR-B. Chociaż hPR-B posiada wiele ważnych domen strukturalnych z hPR-A, są one w rzeczywistości dwoma odrębnymi funkcjonalnie czynnikami transkrypcyjnymi, pośredniczącymi we własnych genach odpowiedzi i efektach fizjologicznych z niewielkim nakładaniem się. Selektywna ablacja PR-A w modelu myszy, której wynikiem jest ekskluzywna produkcja PR-B, nieoczekiwanie ujawniła, że PR-B przyczynia się do, a nie hamuje, proliferacji komórek nabłonkowych zarówno w odpowiedzi na sam estrogen, jak i w obecności progesteronu i estrogenu. Wyniki te sugerują, że w macicy izoforma PR-A jest niezbędna, aby przeciwstawić się proliferacji wywołanej estrogenami, jak również proliferacji zależnej od PR-B. W związku z tym nieoczekiwanie okazało się, że PR-B przyczynia się do proliferacji komórek nabłonkowych, a nie ją hamuje.

W ludzkim genie PR zidentyfikowano sześć zmiennych miejsc, w tym cztery polimorfizmy i pięć wspólnych haplotypów. Jeden polimorfizm regionu promotora, +331G/A, tworzy unikalne miejsce rozpoczęcia transkrypcji. Badania biochemiczne wykazały, że polimorfizm +331G/A zwiększa transkrypcję genu PR, sprzyjając produkcji hPR-B w linii komórek raka endometrium Ishikawy.

Kilka badań nie wykazało obecnie żadnego związku między genem receptora progesteronowego +331G/A polimorfizmem a rakiem piersi lub macicy. Jednakże w tych dalszych badaniach brakowało wielkości próby i mocy statystycznej do wyciągnięcia jakichkolwiek ostatecznych wniosków, ze względu na rzadkość występowania +331A SNP. Obecnie nie wiadomo, czy jakiekolwiek polimorfizmy w tym receptorze mają znaczenie dla nowotworów. W badaniu przeprowadzonym w 21 pozaeuropejskich populacjach zidentyfikowano dwa markery w haplotypie genu PR PROGINS jako dodatnio skorelowane z rakiem jajnika i piersi.

Stwierdzono, że myszy Knockout PR mają poważne zaburzenia w rozwoju lobuloalveolarnym gruczołów sutkowych, jak również opóźniony, ale w innym przypadku prawidłowy rozwój przewodów sutkowych w okresie dojrzewania.

W okresie okołoporodowym gryzoni receptor progesteronowy (PR) wyraża się w sposób przemijający zarówno w obszarze śródgałkowym (VTA), jak i w przyśrodkowej korze przedczołowej (mPFC) mezokortycznej drogi dopaminergicznej. Aktywność PR w tym okresie wpływa na rozwój unerwienia dopaminergicznego mPFC z VTA. Jeżeli aktywność PR ulegnie zmianie, zaobserwowana zostanie zmiana w dopaminergicznym unerwieniu mPFC, a hydroksylaza tyrozynowa (TH), enzym ograniczający tempo syntezy dopaminy, w VTA również ulegnie zmianie. Ekspresja TH w tym obszarze jest wskaźnikiem aktywności dopaminergicznej, który jest uważany za zaangażowany w normalny i krytyczny rozwój złożonych zachowań poznawczych, które są mediowane przez mezokortycznej ścieżki dopaminergicznej, takich jak pamięć robocza, uwaga, hamowanie zachowania i elastyczności poznawczej.

Badania wykazały, że gdy antagonista PR, taki jak RU 486, jest podawany szczurom w okresie noworodkowym, w mPFC młodych gryzoni obserwuje się zmniejszoną gęstość komórek hydroksylazy tyrozynowej (TH-ir), silny współekspresor z PR-immunoreaktywnością (PR-ir). W późniejszym okresie, w wieku dorosłym, obserwuje się również obniżenie poziomu TH-ir w VTA. Wykazano, że ta zmiana ekspresji włókien TH-ir, wskaźnik zmienionej aktywności dopaminergicznej wynikającej z podania antagonisty PR u noworodków, zaburza późniejsze wykonywanie zadań mierzących hamowanie zachowania i impulsywność, a także elastyczność poznawczą w wieku dorosłym. Podobne zaburzenia elastyczności poznawczej obserwowano u myszy z grupy PR knockout w wyniku zmniejszenia aktywności dopaminergicznej w VTA.

I odwrotnie, gdy agonista PR, taki jak kaprończyk 17a-hydroksyprogesteronu, podawany jest gryzoniom w okresie okołoporodowym, w miarę rozwoju mezokorty dopaminergicznej, zwiększa się dopaminergiczne unerwienie mPFC. W wyniku tego zwiększa się również gęstość włókien TH-ir. Co ciekawe, ten wzrost TH-ir włókien i aktywności dopaminergicznej jest również związane z zaburzeniami elastyczności poznawczej z większą wytrwałością w późniejszym okresie życia.

W połączeniu z tym, wyniki te sugerują, że ekspresja PR we wczesnym okresie rozwoju wpływa na późniejsze funkcjonowanie poznawcze u gryzoni. Co więcej, wydaje się, że nieprawidłowy poziom aktywności PR w tym krytycznym okresie rozwoju mezokortycznej drogi dopaminergicznej może mieć głęboki wpływ na specyficzne behawioralne obwody nerwowe zaangażowane w tworzenie późniejszych złożonych zachowań poznawczych.

Wykazano, że receptor progesteronowy wchodzi w interakcję:

1a28: HORMONE-BOUND HUMAN PROGESTERONE RECEPTORUM LIGAND-BINDOMAIN

1e3k: LUDZKI RECEPTOR PROGESTERONOWY LIGAND WIĄŻĄCY DOMENĘ W KOMPLEKSIE Z LIGANDEM METRIBOLONU (R1881)

1sqn: Progesteronowy Receptor Ligand Binding Domain z oprawionym Norethindrone

1sr7: Domena wiązania hormonów w receptorze progesteronowym z powiązanym furoinianem metazonu

1zuc: domena wiązania ligandu receptora progesteronowego w kompleksie z niesteroidowym agonistycznym tanaprogetem

2c7a: STRUKTURA RECEPTORA PROGESTERONU-DNA COMPLEX

2ovh: Receptor progesteronowy z wiązanym Asoprisnilem i peptydem ze współprężarką SMRT

2ovm: Receptor progesteronowy z wiązanym Asoprisnilem i peptydem z układu współprężenia NCoR